ACS Nano｜南京医科大学张正东：

细胞外囊泡lncRNA MIR4435-2HG驱动糖酵解重编程参与吸烟促进膀胱癌恶性进展

膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤之一，吸烟是其首要危险因素。细胞外囊泡（EV）是环境敏感性信号传递媒介，在包括膀胱癌在内的多种肿瘤细胞间通讯中扮演着重要角色，其可包裹长链非编码RNA（lncRNA）等生物分子介导细胞间信号传递。然而，烟草暴露相关EV在膀胱癌进展中的调控机制研究仍处于起步阶段，亟待进一步深入探索。

近日，南京医科大学公共卫生学院张正东教授团队在ACS Nano发表题为“Extracellular Vesicle-Packaged MIR4435-2HGFacilitates Cigarette Smoke-Induced Bladder Cancer Progression through Enolase 1-Dependent Glycolytic Reprogramming”的最新研究成果。该研究发现烟草刺激下，M2型巨噬细胞来源的EV包裹lncRNAMIR4435-2HG进入膀胱癌细胞中，通过核质双重调控机制驱动膀胱癌细胞糖酵解重编程，从而促进膀胱癌恶性进展。郑瑞副教授、肖艳萍博士和杨佳磊博士为该研究第一作者，张正东教授、杜牧龙教授和郑瑞副教授为共同通讯作者。

该研究基于南京膀胱癌多组学队列（NJBC）和癌症基因组图谱（TCGA）膀胱癌数据集，识别出lncRNA MIR4435-2HG在膀胱癌组织中显著上调，尤其在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和吸烟膀胱癌组织中显著高表达。进一步发现膀胱特异性烟草致癌物4-氨基联苯（4-ABP）可通过诱导STAT6磷酸化促进巨噬细胞M2型极化；同时上调FUS蛋白表达水平，特异性将MIR4435-2HG包裹至M2型巨噬细胞分泌的EV中，并将其递送至受体膀胱癌细胞内。进入膀胱癌细胞的MIR4435-2HG呈现双重调控机制：位于细胞核的MIR4435-2HG可与NAT10结合，通过ac4C修饰增强糖酵解调控因子ENO1的稳定性；位于细胞质的MIR4435-2HG则竞争性结合miR-143-3p，从而减弱其对下游靶基因ENO1的转录抑制作用。ENO1表达水平上调激活PI3K-Akt信号通路，驱动膀胱癌细胞糖酵解重编程，最终促进膀胱癌的恶性进展。此外，摄取了M2型巨噬细胞来源EV包裹的MIR4435-2HG的受体膀胱癌细胞会分泌趋化因子进而潜在招募单核细胞，在M2型巨噬细胞与膀胱癌细胞之间形成潜在的正反馈调控环路。

综上，M2型巨噬细胞来源EV包裹的lncRNA MIR4435-2HG是膀胱癌恶性进展的关键标志物，其在吸烟暴露下可介导细胞间通讯，为膀胱癌的预防与靶向治疗提供了新的理论依据和研究思路。

参考文献：

Extracellular Vesicle-Packaged MIR4435-2HG Facilitates Cigarette Smoke-Induced Bladder Cancer Progression through Enolase 1-Dependent Glycolytic Reprogramming. ACS Nano. 2025 Dec 5. doi: 10.1021/acsnano.4c15108. 

来源：外泌体之家公众号